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颐和青年榜

钟翔博士荣获:2019“颐和”青年创新奖

作者:更新日期:2019-05-31 10:19:27来源:

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文章概况:

农业农村部动物生理生化重点实验室推荐青年学者
南京农业大学副教授
人物简介

副教授(硕士生导师)、钟山学者学术新秀。2005年广西大学动物科技学院本科毕业。2005-2010年在南京农业大学硕博连读,师从王恬教授;2008年在美国密苏里哥伦比亚大学和普渡大学进行交流和学习;2010年至今,在南京农业大学动物科技学院工作;2014-2015年,2017-2019年,在美国芝加哥大学做访问学者,分别师从Eugene Chang和Chuan He教授。

研究方向为动物营养与表观遗传 (m6A RNA 甲基化)及免疫学,先后主持国家自然科学基金面上项目2项、青年基金1项、以及江苏省自然科学基金面上项目、教育部博士点基金、中央高校基本科研业务费自主创新重点项目等多项科研项目,在Cell子刊Cell Reports (IF 8.28)等期刊发表SCI论文21篇,中文核心期刊论文20多篇,申请国家发明专利一项,参编多部教材,获公派出国留学回国人员绩效考核优秀。

成果介绍

人体内具有一个很酷的时钟——生物钟,它由基因和蛋白质打造,是生物进化的礼物。生物钟掌控着我们每天生活的节奏:什么时候安然入睡,什么时候精神饱满地醒来。长期的生物钟紊乱可导致糖尿病、高血脂、肥胖等代谢性疾病和免疫系统疾病。2017年的诺贝尔生理医学奖授予生物钟研究领域的Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash, Michael W. Young三位科学家,他们发现了世界上第一个生物钟基因,揭示了细胞控制生物钟的内在机制。然而,生物钟调控生理、代谢和行为等生命活动的机制十分复杂,仍需要进一步深入探究。

N6-甲基腺嘌呤(m6A)是真核生物RNA上最丰富的一种转录后甲基化修饰,在基因表达、RNA剪切、mRNA运输与翻译等方面均发挥重要的调控作用。动态和可逆的m6A甲基化修饰广泛参与哺乳动物的发育、免疫、肿瘤生成和转移、干细胞更新、脂肪分化等生命过程。目前,m6A RNA甲基化是否参与生物钟对机体脂代谢的调控尚未清楚。

针对以上科学问题,我们系统深入研究了生物钟基于m6A RNA 甲基化调控肝脏脂代谢的机制。利用基因敲除技术,我们将C57BL/6J小鼠肝脏中的生物钟核心基因Bmal1敲除,结果导致小鼠体重增加、血清和肝脏胆固醇和甘油三酯水平显著升高。进一步研究发现,肝脏特异性敲除Bmal1基因可导致m6A甲基化酶METTL3和结合蛋白YTHDF2在基因和蛋白水平上升高,同时降低PPARa基因的表达。高效液相质谱分析发现,Bmal1基因敲除小鼠肝脏中m6A的水平显著升高。为了进一步研究生物钟对m6A RNA 甲基化的影响,我们分析了野生型小鼠肝脏METTL3、METTL14、YTHDF2、ALKBH5、FTO基因及m6A在24h内的动态变化,结果发现这些基因及m6A具有24 h的昼夜振荡节律,而在Bmal1基因敲除小鼠中这些基因的昼夜节律失调,提示m6A RNA 甲基化受到生物钟的调节。采用免疫共沉淀和m6A-seq的高通量测序发现,Bmal1基因敲除增加许多基因m6A的水平,特别是PPARa基因在3’UTR区域的m6A RNA 甲基化丰度显著升高。体外研究发现,将m6A甲基化酶METTL3敲低可降低PPARa基因的m6A水平,并增加PPARamRNA的稳定性,从而升高PPARamRNA的表达,并降低细胞脂质的积累。在机制上,我们将YTHDF2质粒转染到细胞中,再采用抗体将mRNA富集,发现YTHDF2可结合到PPARa基因,并影响其稳定性和基因表达,从而调控脂代谢。最后,我们发现ROS可显著提高PPARa基因的m6A水平,提示Bmal1基因敲除可能通过诱导肝脏ROS水平而影响m6A RNA 甲基化修饰。总之,Bmal1基因敲除可诱导ROS水平的升高,提高METTL3、YTHDF2和m6A的水平,从而降低脂代谢关键基因PPARa的表达,最终影响肝脏脂代谢。该研究阐明了生物钟通过m6A RNA 甲基化修饰调控肝脏脂代谢的新机制,弥补了该领域的空白,为预防和治疗糖尿病、肥胖和高血脂等代谢性疾病提供了新思路。同时,也为动物营养学的研究和应用提供理论基础和指导。

成果代表性论文或发明专利

题目:生物钟基于m6A RNA 甲基化调控肝脏脂代谢

摘要:转录调控的昼夜节律对脂代谢的稳态具有重要作用,该节律的失调可导致糖尿病、高血脂、肥胖等代谢性疾病。目前,m6A RNA甲基化是否参与生物钟对机体脂代谢的调控尚未清楚。在该研究中,我们发现m6A RNA甲基化具有24 h的动态节律,提示m6A RNA 甲基化受到生物钟的调节。肝脏特异性敲除生物钟基因Bmal1可增加m6A RNA甲基化水平,特别是PPARa基因的m6A RNA 甲基化丰度显著升高。体外研究发现,将m6A甲基化酶METTL3敲低可降低PPARa基因的m6A水平,并增加PPARamRNA的稳定性,从而升高PPARamRNA的表达,并降低细胞脂质的积累。在机制上,YTHDF2可结合到PPARa基因,并影响其稳定性和基因表达,从而调控脂代谢。体内外研究表明,ROS可提高PPARa基因的m6A水平,提示Bmal1基因敲除可能通过诱导肝脏ROS水平而影响m6A RNA 甲基化修饰。该研究揭示了生物钟调控代谢的新方式,拓展了人们对生物钟、m6A RNA甲基化修饰和代谢相互关系的认识。

所属课题:国家自然科学基金面上项目

研究方向:营养代谢的表观遗传调控

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